Hallmarks of Aging

Warum altern Menschen unterschiedlich? Warum bleiben manche biologischen Systeme über Jahrzehnte stabil, während andere früher an Regulationsfähigkeit verlieren? Und an welchen Stellen entstehen Veränderungen, die später mit funktionellen Einschränkungen oder Erkrankungen verbunden sein können?

Die Hallmarks of Aging geben darauf keine einfache Antwort. Aber sie bieten einen wissenschaftlichen Rahmen, um die komplexen biologischen Vorgänge des Alterns zu strukturieren.

Das ursprünglich 2013 formulierte Konzept wurde 2023 auf zwölf miteinander verknüpfte Mechanismen erweitert. Es beschreibt zentrale Prozesse, die in der Alternsforschung wiederholt mit altersabhängigen Veränderungen in Verbindung gebracht werden.

Entscheidend ist jedoch die richtige Einordnung:

Sie beschreiben biologische Zusammenhänge – und können deshalb helfen, medizinische Befunde in einen größeren Kontext einzuordnen.

Altern ist kein einzelner Prozess

Biologisches Altern lässt sich nicht auf einen einzelnen Laborwert, ein Gen oder einen Stoffwechselweg reduzieren.

Zellen müssen ihr Erbgut schützen, Proteine funktionsfähig halten, Energie bereitstellen, Schäden beseitigen, auf Nährstoffe reagieren, miteinander kommunizieren und Gewebe regenerieren. Diese Systeme beeinflussen sich gegenseitig.

Genau hier setzt das Konzept der Hallmarks of Aging an.

Die Autoren definieren einen Mechanismus als Hallmark, wenn er mit dem Altern zunimmt, seine experimentelle Verstärkung Alterungsprozesse beschleunigen kann und eine gezielte Beeinflussung dieses Mechanismus in experimentellen Modellen Alterungsphänomene abschwächen kann.

Das macht die Hallmarks zu einem wichtigen Forschungsmodell. Es macht sie aber noch nicht automatisch zu diagnostischen oder therapeutischen Zielgrößen für den einzelnen Menschen.

Die zwölf Hallmarks of Aging

1. Genomische Instabilität

   Unser Erbgut ist fortlaufend inneren und äußeren Belastungen ausgesetzt. Stoffwechselprozesse, oxidativer Stress, Strahlung oder andere Einflüsse können Schäden an der DNA verursachen.

   Zellen verfügen über komplexe Reparaturmechanismen. Mit zunehmendem Alter können sich jedoch Schäden und Veränderungen anhäufen.

   Die zentrale Frage: Wie zuverlässig gelingt es einer Zelle, die Integrität ihres Erbguts zu erhalten?

2. Telomerverkürzung

   Telomere schützen die Enden unserer Chromosomen. In vielen Zelltypen werden sie im Verlauf wiederholter Zellteilungen kürzer.

   Erreichen Telomere kritische Zustände, kann dies die weitere Zellteilung begrenzen und Stressreaktionen auslösen.

   Telomerlänge ist deshalb ein intensiv untersuchter Parameter der Alternsforschung. Ein einzelner Telomerwert ist jedoch nicht gleichbedeutend mit dem biologischen Alter eines Menschen.

3. Epigenetische Veränderungen

   Nicht allein die DNA-Sequenz entscheidet darüber, welche Gene aktiv sind. Epigenetische Mechanismen regulieren, welche Bereiche des Erbguts abgelesen oder stillgelegt werden.

   Diese Regulation verändert sich im Laufe des Lebens.

   Darauf beruhen unter anderem sogenannte epigenetische Altersuhren. Sie können interessante Informationen über bestimmte Aspekte biologischer Alterung liefern. Auch sie bilden jedoch nicht das gesamte biologische Alter eines Menschen ab.

4. Verlust der Proteostase

   Proteine erfüllen nahezu alle zentralen Aufgaben einer Zelle. Sie müssen korrekt hergestellt, gefaltet, kontrolliert und bei Schäden entfernt werden.

   Dieses Gleichgewicht wird als Proteostase bezeichnet.

   Nimmt die Fähigkeit zur Qualitätskontrolle ab, können sich beschädigte oder fehlgefaltete Proteine ansammeln und die Zellfunktion beeinträchtigen.

5. Beeinträchtigte Makroautophagie

   Autophagie ist ein zelluläres Recycling- und Reinigungssystem.

   Dabei werden beschädigte Zellbestandteile identifiziert, abgebaut und ihre Komponenten teilweise wiederverwendet. Die Makroautophagie ist eine zentrale Form dieses Prozesses.

   Eine nachlassende Autophagie kann dazu beitragen, dass sich funktionsgestörte Zellbestandteile ansammeln und die zelluläre Homöostase beeinträchtigt wird.

6. Deregulierte Nährstoffwahrnehmung

   Zellen reagieren sehr präzise auf die Verfügbarkeit von Energie und Nährstoffen.

   Signalwege rund um unter anderem Insulin und IGF-1, mTOR oder AMPK helfen zu entscheiden, ob Ressourcen eher für Wachstum, Speicherung, Reparatur oder Recycling eingesetzt werden.

   Veränderungen dieser Regulationssysteme spielen in zahlreichen experimentellen Modellen des Alterns eine wichtige Rolle.

7. Mitochondriale Dysfunktion

   Mitochondrien werden häufig als die Kraftwerke der Zelle bezeichnet. Ihre Funktion reicht jedoch weit über die reine Energieproduktion hinaus.

   Sie beeinflussen Stoffwechsel, Stressantworten, Signalprozesse und programmierten Zelltod.

   Veränderungen der mitochondrialen Funktion können daher Auswirkungen auf zahlreiche weitere biologische Systeme haben – und stehen in enger Wechselwirkung mit anderen Hallmarks.

8. Zelluläre Seneszenz

   Manche geschädigten oder stark belasteten Zellen stellen ihre Teilung dauerhaft ein. Dieser Zustand wird als zelluläre Seneszenz bezeichnet.

   Seneszente Zellen sind nicht einfach funktionslos. Sie können Botenstoffe freisetzen und damit ihre Umgebung, Immunreaktionen und benachbarte Zellen beeinflussen.

   Seneszenz kann kurzfristig wichtige Schutzfunktionen erfüllen. Eine zunehmende Ansammlung seneszenter Zellen wird jedoch mit altersabhängigen Funktionsveränderungen in Verbindung gebracht.

9. Erschöpfung von Stammzellen

   Viele Gewebe benötigen Stamm- und Vorläuferzellen, um verbrauchte oder geschädigte Zellen zu ersetzen.

   Wenn deren Zahl, Funktionsfähigkeit oder Regenerationspotenzial abnimmt, kann auch die Erneuerungsfähigkeit eines Gewebes zurückgehen.

   Die sogenannte Stammzellerschöpfung beschreibt damit einen Mechanismus, der besonders für die langfristige Regenerationsfähigkeit von Organen und Geweben relevant ist.

10. Veränderte interzelluläre Kommunikation

    Kein Organ arbeitet isoliert.

    Hormone, Neurotransmitter, Immunbotenstoffe und zahlreiche weitere Signale koordinieren die Kommunikation zwischen Zellen, Organen und Geweben.

    Mit dem Alter können sich diese Kommunikationsmuster verändern. Die Folge kann eine weniger präzise Abstimmung biologischer Systeme sein.

11. Chronische Entzündung

    Akute Entzündung ist ein unverzichtbarer Teil der Immunabwehr und der Reparatur von Gewebeschäden.

    Problematisch kann eine dauerhaft niedriggradig erhöhte Entzündungsaktivität werden. Für dieses altersassoziierte Phänomen wird häufig der Begriff Inflammaging verwendet.

    Chronische inflammatorische Prozesse können wiederum mit Stoffwechsel, Gefäßsystem, Immunfunktion und anderen Hallmarks interagieren.

12. Dysbiose

    Der menschliche Organismus lebt in enger Wechselwirkung mit seinen mikrobiellen Gemeinschaften – insbesondere dem Darmmikrobiom.

    Zusammensetzung und Funktion dieses Ökosystems können sich unter dem Einfluss von Ernährung, Medikamenten, Erkrankungen, Umweltfaktoren und Alter verändern.

    Eine gestörte Balance wird als Dysbiose bezeichnet und kann unter anderem Immunreaktionen, Stoffwechsel und Barrierefunktionen beeinflussen.

Entscheidend ist nicht ein einzelner Hallmark, sondern das Zusammenspiel

Die zwölf Mechanismen sind keine voneinander getrennten Schubladen.

Mitochondriale Veränderungen können beispielsweise inflammatorische Prozesse beeinflussen. Chronische Entzündung kann wiederum die Zellkommunikation und regenerative Systeme verändern. Störungen der Autophagie können Proteostase und mitochondriale Funktion beeinträchtigen.

Alterung entsteht deshalb nicht als lineare Kette:

Sie ähnelt eher einem komplexen biologischen Netzwerk, in dem Veränderungen an einer Stelle andere Systeme beeinflussen können.

Genau darin liegt die Stärke des Hallmarks-Modells: Es zwingt dazu, biologische Alterungsprozesse systemisch statt isoliert zu betrachten.

Was lässt sich aus den Hallmarks nicht individuell ableiten?

Hier ist wissenschaftliche Präzision besonders wichtig.

Die Hallmarks ergeben keinen persönlichen „Aging Score“

Es gibt derzeit keinen allgemein anerkannten klinischen Test, bei dem zwölf Hallmarks gemessen, miteinander verrechnet und anschließend zu einem verlässlichen individuellen Alterungswert zusammengeführt werden.

Eine solche Interpretation würde den wissenschaftlichen Stand überdehnen.

Ein Marker entspricht nicht automatisch einem Hallmark

Ein Laborwert kann mit einem Mechanismus in Verbindung stehen, ohne diesen vollständig abzubilden.

Ein Entzündungsmarker beispielsweise kann Hinweise auf inflammatorische Aktivität geben. Daraus folgt jedoch nicht automatisch, dass damit der gesamte Hallmark „chronische Entzündung“ quantitativ bestimmt wäre.

Dasselbe gilt für Marker mitochondrialer Funktion, epigenetische Parameter, Telomerlänge oder Mikrobiomdaten.

Ein auffälliger Wert beweist keine Ursache

Laborwerte zeigen zunächst einen biologischen Zustand oder eine Assoziation.

Ob eine Abweichung Ursache, Folge, Kompensationsreaktion oder Begleiterscheinung eines anderen Prozesses ist, muss medizinisch eingeordnet werden.

Genau deshalb ist die Interpretation einzelner Werte ohne klinischen Kontext problematisch.

Die Hallmarks bestimmen nicht automatisch eine Therapie

Aus der theoretischen Zuordnung eines Befundes zu einem Hallmark folgt keine unmittelbare Therapieempfehlung.

Was in Zellkulturen oder Tiermodellen einen Alterungsmechanismus beeinflusst, ist nicht automatisch beim Menschen klinisch wirksam, sinnvoll oder sicher.

Zwischen Grundlagenforschung und individueller medizinischer Behandlung liegt ein entscheidender Schritt: klinische Evidenz und ärztliche Bewertung.

Sie sagen nicht voraus, wie lange ein Mensch leben wird

Die Hallmarks beschreiben Mechanismen des Alterns. Sie ermöglichen keine seriöse individuelle Vorhersage von Lebenserwartung oder verbleibender Lebensspanne.

Auch ein vermeintlich günstiges Biomarkerprofil ist keine Garantie für Gesundheit oder Langlebigkeit.

Auch „biologisches Alter“ braucht eine präzise Sprache

Inzwischen existieren verschiedene Verfahren, die bestimmte Aspekte des Alterns mathematisch zusammenfassen – beispielsweise epigenetische, proteomische oder metabolische Altersmodelle.

Diese Verfahren können wissenschaftlich sehr wertvoll sein.

Doch auch hier gilt: Es existiert bislang kein universeller Goldstandard für das biologische Alter eines Menschen. Unterschiedliche Verfahren messen unterschiedliche biologische Ebenen und können beim selben Menschen zu unterschiedlichen Ergebnissen gelangen.

Ein epigenetisches Alter ist daher zunächst genau das: eine aus epigenetischen Daten berechnete Größe.

Es ist nicht automatisch gleichbedeutend mit dem Gesamtzustand aller Organe, Gewebe und Regulationssysteme.

Wie lassen sich die Hallmarks medizinisch sinnvoll nutzen?

Ihr besonderer Wert liegt nicht darin, zwölf Etiketten zu vergeben.

Die Hallmarks können vielmehr als biologische Landkarte dienen.

Sie helfen, unterschiedliche Ebenen zusammenzudenken: molekulare Veränderungen, Stoffwechsel, mitochondriale Funktion, inflammatorische Prozesse, Regeneration, Zellkommunikation und klinische Funktion.

Für einen präzisionsmedizinischen Ansatz bedeutet das:

Dazu gehören neben spezialisierter Laboranalytik immer auch Anamnese, vorhandene Erkrankungen, Medikation, körperliche und funktionelle Befunde sowie etablierte klinische Diagnostik.

Erst aus dieser Gesamtschau können medizinisch sinnvolle Fragestellungen entstehen.

Ein wissenschaftlicher Rahmen – keine Abkürzung

Die Hallmarks of Aging haben wesentlich dazu beigetragen, Altern als biologisch untersuchbaren Prozess zu verstehen.

Ihre eigentliche Stärke liegt jedoch gerade darin, dass sie die Komplexität sichtbar machen.

Für die Präzisionsmedizin sind die Hallmarks deshalb kein fertiger Behandlungsplan.

Sie sind eine wissenschaftliche Orientierung, anhand derer sich biologische Zusammenhänge strukturiert betrachten lassen.

Der Ansatz von DZIP

DZIP nutzt die Hallmarks of Aging als wissenschaftlichen Bezugsrahmen für eine systemische Betrachtung biologischer Prozesse.

Dabei verbinden wir spezialisierte Analytik mit medizinischer Bewertung und betrachten Messergebnisse nicht isoliert, sondern im Zusammenhang mit der individuellen klinischen Situation.

Denn Präzision entsteht nicht durch möglichst viele Messwerte.